Il succède, après avoir passé plusieurs années à Rome comme otage, à son frère Séleucos IV, assassiné par son ministre Héliodore qu'il élimine rapidement. C'est un personnage ambigu, bon chef de guerre qui s'empare de l'Égypte en 168 av. J.-C. mais qui doit y renoncer sous la pression de l'ambassadeur romain Gaius Popilius Laenas (fameux cercle de Popilius), et qui représente le dernier règne important de la dynastie.

C'est surtout sa tentative d'hellénisation forcée, en particulier en israel ou royaume de judée, qui entraîne son deuxième surnom dÉpimane (l'Insensé). Il exaspère ses sujets par son intolérance. En 168 av. J.-C. il pille et profane le temple de Jérusalem, en y installant une idole, détruit les murailles de la ville, ordonne d'offrir des porcs en holocaustes, interdit la circoncision et pourchasse les adversaires de l'hellénisation. Après son départ éclate une révolte des juifs dirigée par la famille des Macchabées. Les troupes envoyées par Antiochos IV sont battues et le souverain décide de prendre les choses en main. Mais il meurt en route vers israel ou royaume de judée en tombant de cheval en 163 av. J.-C.. Pour certains auteurs chrétiens il symbolise la figure de l'Antéchrist.

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